El dominio de unión al receptor del SARS-CoV-2 reconoce preferentemente el grupo sanguíneo A


Autores del Articulo: Shang-Chuen Wu , Connie M. Arthur , Jianmei Wang , Hans Verkerke , Cassandra D. Josephson , Daniel Kalman , John D. Roback , Richard D. Cummings , Sean R. Stowell
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Traducción desde el idioma inglés: https://ashpublications.org/bloodadvances/article/5/5/1305/475250/The-SARS-CoV-2-receptor-binding-domain?searchresult=1
Traducido por: Cesar Marcano.
By Google Translator.


Puntos clave

  • El RBD de SARS-CoV-2 comparte similitud de secuencia con una antigua familia de lectinas que se sabe que se une a antígenos de grupos sanguíneos.
  • SARS-CoV-2 RBD se une al grupo sanguíneo A expresado en las células epiteliales respiratorias, uniendo directamente al grupo sanguíneo A y al SARS-CoV-2.

Vista preliminar de la espiga mas famosa del Coronavirus SARS-CoV-2 o Covid-19.
Reconozca a este Covid19, así lo llama como el “Come N-acetilglucosamina” y/o “El Come Acetilglucosamina”

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Introducción

El síndrome respiratorio agudo severo-coronavirus 2 (SARS-CoV-2), la causa de COVID-19, ha resultado en una pandemia global, abrumando los sistemas de salud modernos y remodelando la economía mundial. A pesar de las devastadoras consecuencias del SARS-CoV-2, no todas las personas parecen ser igualmente susceptibles de contraer el virus. Estudios recientes de asociación de todo el genoma identificaron el locus responsable de la expresión del grupo sanguíneo ABO (H), el primer polimorfismo descrito en la población humana hace más de un siglo, como uno de los predictores genéticos más importantes del riesgo de infección por SARS-CoV-2. 1 Aunque estudios anteriores y posteriores corroboran estos resultados, 2-6 datos adicionales no han logrado observar una asociación similar entre el estado del grupo sanguíneo ABO (H) y la infección por SARS-CoV-2. Estos resultados, estos estudios colectivos en general justifican un examen directo de una posible asociación entre los antígenos del grupo sanguíneo ABO (H) y el SARS-CoV-2.

Los grupos sanguíneos ABO (H) no son solo los primeros polimorfismos descritos en la población humana, también son los más reconocidos. Los anticuerpos naturales contra los antígenos del grupo sanguíneo ABO (H) en individuos que no expresan estas mismas estructuras polimórficas pueden causar reacciones transfusionales hemolíticas potencialmente fatales después de la transfusión y un rechazo agudo severo del injerto después del trasplante.8 Es posible que los anticuerpos anti-grupo sanguíneo también influyen en la infección por SARS-CoV-2 a través de la participación de los antígenos putativos del grupo sanguíneo ABO (H) en la superficie del virus.9 Sin embargo, estos anticuerpos se pueden encontrar en individuos de múltiples tipos de sangre (p. ej., los anticuerpos anti-grupo sanguíneo B son presente en individuos del grupo sanguíneo A y del grupo sanguíneo O) y, por lo tanto, es posible que no explique completamente la propensión de los individuos del grupo sanguíneo A, en particular, a exhibir un mayor riesgo de infección por SARS-CoV-2. Además, aunque los antígenos ABO (H) pueden influir en la progresión de la enfermedad, 10 estudios iniciales sugirieron que el aumento del riesgo se asoció principalmente con la probabilidad de infección inicial.2-5,11 En este sentido, el mecanismo por el cual los antígenos ABO (H) y particularmente los del grupo sanguíneo A, influyen en la probabilidad de infección aún se desconoce.

Métodos

Cada dominio de unión al receptor del SARS-CoV (RBD), que es responsable de la infección, 12 se clonó y purificó como se describió anteriormente.13,14 El RBD del SARS-COV-2 se incubó con células T HEK293, células T HEK293 que expresan angiotensina- conversión de la enzima 2 (ACE2), o glóbulos rojos (RBC), seguida de detección con anticuerpo anti-His (Anti-His-Tag mAb-Alexa Fluor 647) y análisis de citometría de flujo. El anticuerpo anti-A se usó de manera similar para detectar el antígeno A en los glóbulos rojos del grupo sanguíneo A. Para el análisis de matrices, los RBD de SARS-CoV-2 y SARS-CoV se incubaron en solución salina tamponada con fosfato que contenía Tween 20 al 0,05% y albúmina de suero bovino al 1% durante 1 hora a temperatura ambiente en una matriz de glucanos poblada con glucanos ABO (H) se sintetizó e imprimió como se describió anteriormente.15,16 La unión de RBD a matrices de glucanos se detectó mediante un anticuerpo anti-His (Anti-His-Tag mAb-Alexa Fluor 647), 15 seguido de la generación de imágenes mediante un escáner de microarrays (ScanArray Express, PerkinElmer Life Sciences ) y análisis de matrices utilizando el software ImaGene (BioDiscovery). Consulte Métodos complementarios para obtener detalles adicionales.

Resultados y discusión

Aunque la proteína de pico del SARS-CoV-2 puede facilitar la entrada celular a través de interacciones bien conocidas entre su RBD y ACE2,12, es posible que el RBD del SARS-CoV-2 pueda interactuar con otras moléculas del huésped, incluidos los antígenos de los grupos sanguíneos, que a su vez, puede contribuir a la susceptibilidad a enfermedades. En particular, el RBD de SARS-CoV-2 contiene características estructurales generales similares a las galectinas, una antigua familia de proteínas de unión a carbohidratos expresadas en todos los metazoos. En consecuencia, la alineación de secuencias reveló similitudes de secuencia entre el SARS-CoV-2 RBD y las galectinas humanas (Figura 1A-B). Debido a que se ha demostrado que las galectinas exhiben una alta afinidad por los antígenos del grupo sanguíneo, 15 examinamos a continuación si el SARS-CoV-2 RBD puede mostrar un reconocimiento de antígeno del grupo sanguíneo similar. Para probar esto, examinamos la unión de SARS-CoV-2 RBD con glóbulos rojos aislados de individuos de los grupos sanguíneos A, B u O. Curiosamente, el SARS-CoV-2 RBD exhibió solo unión de bajo nivel a los glóbulos rojos humanos de todos los tipos y no mostró ninguna preferencia detectable por los glóbulos rojos de tipo A (Figura 1C; Figura 1 complementaria). En contraste, el SARS-CoV-2 RBD se unió fácilmente a las células T HEK293 que expresan ACE2, y el anticuerpo anti-A también se unió a los glóbulos rojos del grupo sanguíneo A (Figura 1D-E). Por tanto, la unión significativa del RBD del SARS-CoV-2 a las estructuras del grupo sanguíneo A que se encuentran en los glóbulos rojos del grupo sanguíneo A humano no parece contribuir al aumento de la probabilidad de infección por el SARS-CoV-2 en los individuos del grupo sanguíneo A.

Figura 1.

El SARS-CoV-2 comparte una similitud significativa con las galectinas humanas. (A) Representación estructural de SARS-CoV-2 RBD (Protein Data Bank [PDB] ID: 6VXX), dominio de galectina-4N-terminal humana (PDB: 5DUW) y dominio de galectina-9N-terminal humana (PDB ID: 3LSD ); Estructuras de hoja β mostradas en rojo o verde, hélice α mostrada en cian. (B) Alineación de secuencia (programa Uniport align) de SARS-CoV-2 RBD, dominio de galectina-4N-terminal humana (galectina-4N) y dominio N-terminal de galectina-9 humana (galectina-9N) que indica residuos completamente conservados (oscuro gris [*]), residuos muy conservados (gris [:]), residuos poco conservados (gris claro [.]); la bolsa de unión de carbohidratos de galectina está resaltada en rojo claro. (C) Análisis de citometría de flujo de glóbulos rojos humanos del grupo sanguíneo A, B u O después de la incubación con SARS-CoV-2 RBD durante 1 hora seguido de detección con anticuerpo anti-His. (D) Análisis de citometría de flujo de células T HEK293 solas o células T HEK293 transducidas de manera estable para expresar ACE2 después de una incubación de 1 hora con el SARS-CoV-2 RBD y detección con anticuerpo anti-His. (E) Examen citométrico de flujo de los glóbulos rojos del grupo sanguíneo A después de la incubación con anticuerpo anti-A. El anticuerpo secundario solo sirvió como control.

Además de los antígenos del grupo sanguíneo ABO (H) expresados ​​en los glóbulos rojos, llamados antígenos del grupo sanguíneo ABO (H) de tipo II, los antígenos ABO (H) también se expresan en varios otros tejidos del cuerpo, incluido el epitelio respiratorio. , los tipos de antígenos ABO (H) expresados ​​a lo largo del epitelio respiratorio, denominados antígenos tipo I ABO (H), son sutil pero fundamentalmente diferentes a sus homólogos tipo II ABO (H) debido a una configuración de enlace distinta entre la penúltima galactosa residuo y N-acetilglucosamina (tipo I, β1-3; tipo II, β1-4) (Figura 2A) .19 Dada su ruta de infección en aerosol, el SARS-CoV-2 podría haber desarrollado una preferencia específica por los tipos de ABO ( H) antígenos expresados ​​a lo largo de las células epiteliales respiratorias. Sin embargo, para detectar específicamente esta posible preferencia, se debe utilizar un enfoque completamente distinto. Debido a que los carbohidratos por definición son modificaciones postraduccionales, no pueden clonarse fácilmente y, por lo tanto, expresarse rápidamente para explorar este tipo de interacciones. En cambio, su síntesis a menudo requiere un enfoque complejo de síntesis quimioenzimática para generar distintas bibliotecas de glucanos. Para superar este desafío, se han generado microarrays de glucanos poblados con distintos determinantes de glucanos para dilucidar la fina especificidad de las proteínas de unión a carbohidratos para los determinantes de glucanos; Este enfoque ha predicho con precisión interacciones con numerosos tipos de células.20 Como resultado, a continuación, recurrimos a un formato de microarrays de glucanos para definir la posible especificidad del SARS-CoV-2 para los distintos antígenos ABO (H) de tipo I expresados ​​a lo largo de la vía respiratoria. epitelio. De acuerdo con la falta de unión preferencial del grupo sanguíneo del SARS-CoV-2 RBD a los glóbulos rojos aislados de individuos del grupo sanguíneo A, B u O, no se observó unión significativa hacia las estructuras de tipo II de A, B u O ( H) individuos (Figura 2B). Por el contrario, el SARS-CoV-2 RBD mostró una alta preferencia por el mismo tipo de grupo sanguíneo A (tipo I) expresado en las células epiteliales respiratorias (Figura 2B). Estudios anteriores demostraron que la asociación de la expresión del grupo sanguíneo ABO (H) y la infección también es compartida por el SARS-CoV.21 Sin embargo, el mecanismo subyacente responsable de la mayor propensión de los individuos del grupo sanguíneo A a infectarse con el SARS-CoV, similar a que en el SARS-CoV-2, no se entendió completamente. Dada la preferencia de unión del SARS-CoV-2 RBD para el grupo sanguíneo A de tipo I, a continuación buscamos determinar si existía una especificidad de unión similar para el SARS-CoV RBD. A pesar de compartir solo el 73% de su identidad con el SARS-CoV-2, el SARS-CoV exhibió la misma preferencia de unión a glucanos ABO (H) para el antígeno A expresado en el tracto respiratorio (Figura 2C).

Figura 2.

El SARS-CoV-2 RBD se une preferentemente al antígeno A del grupo sanguíneo tipo I. (A) Representación de antígenos de grupos sanguíneos humanos presentes en el epitelio respiratorio (tipo I) y los glóbulos rojos (tipo II). Las estructuras de tipo I y de tipo II difieren según el enlace entre la galactosa y la N-acetilglucosamina (tipo I: galactosa β1-3 N-acetilglucosamina; tipo II: galactosa β1-4 N-acetilglucosamina). (B-C) Datos de microarrays de glicanos ABO (H) obtenidos después de la incubación de SARS-CoV-2 RBD (B) o SARS-CoV RBD (C) con los correspondientes glicanos mostrados. Los datos son representativos de 2 experimentos independientes. Las barras de error representan la media ± desviación estándar. Las estadísticas se generaron mediante un análisis de varianza unidireccional con una comparación múltiple de Tukey post hoc. RFU, unidad de fluorescencia relativa. *** P <0,001 para la comparación entre la unión de RBD a A tipo I frente a todos los demás glucanos.

Descarga Diapositiva Figura 2:

La capacidad de los RBD del SARS-CoV y del SARS-CoV-2 que son responsables del contacto inicial entre la célula huésped para reconocer preferentemente el tipo de antígeno del grupo sanguíneo A expresado de forma única en las células epiteliales respiratorias puede proporcionar una idea de la aparente preferencia del SARS -CoV-2 y quizás otros virus corona graves (SARS-CoV) para individuos del grupo sanguíneo A. Sin embargo, debido a que estos resultados no demuestran definitivamente que el grupo sanguíneo A contribuya directamente a la infección por SARS-CoV-2, sin duda se necesitarán estudios futuros para ampliar estos hallazgos iniciales, incluido un examen de la afinidad general y los residuos dentro del RBD responsable de interacciones del grupo sanguíneo A. Asimismo, serán necesarios estudios adicionales para determinar si la expresión de ABO (H) influye en la adhesión viral a diferentes regiones de los tractos nasofaríngeo y respiratorio, la infección real de estas células de una manera dependiente o independiente de ACE2, o la estabilidad general del virus a lo largo de la vía respiratoria. superficie mucosa. Además, debe tenerse en cuenta que, además de influir potencialmente en las interacciones del SARS-CoV-2 con las células huésped, el impacto de la expresión del antígeno ABO (H) en los niveles del factor von Willebrand también puede influir en las complicaciones tromboembólicas y, por lo tanto, en la progresión de la enfermedad COVID-1922. Cualquiera que sea la posible contribución de los antígenos ABO (H) a la infección y la posible progresión de la enfermedad, la capacidad del SARS-CoV-2 para interactuar directamente con el antígeno del grupo sanguíneo A expresado de forma única en las células epiteliales respiratorias proporciona una clara evidencia de una asociación directa entre el SARS -CoV-2 y el locus genético ABO (H).

Para solicitar datos, comuníquese con Sean R. Stowell por correo electrónico a srstowell@bwh.harvard.edu.

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